一、耳聋的流行病学

耳聋在我国的发病率居高不下，且呈逐年上升趋势。根据第二次全国残疾人抽样调查的数据显示：我国现有听力残疾者是 2670万人，而我国的残疾人总数是8千万，耳聋患者占到残疾人总数的1/3；在这些听力残疾的患者中，7岁以下的听力障碍的儿童有80 万；每年新生耳聋患儿的数目达3万左右。

二、耳聋的病因学分类

耳聋按照病因可分为两大类：遗传因素所致耳聋和环境因素所致耳聋。

1.遗传因素所导致的耳聋占60%，分为综合征型和非综合征型两大类。非综合征型耳聋占遗传因素所致耳聋的70%左右。非综合征型耳聋有四种遗传方式：常染色体隐性遗传占80%，常染色体显性遗传占15%，X连锁遗传占1%到3%，线粒体遗传占1%以下。综合征型耳聋占30%，目前已经发现有400多种，如与肾脏相关的Alport综合症，与甲状腺肥大相关的Pendred综合症，与眼睛相关的Usher综合症等。

2.环境因素导致的耳聋占整个耳聋病例的40%左右，主要的环境致聋因素包括细菌或者病毒的感染，耳毒性药物的应用或者噪声损伤等。

三、耳聋基因的分类及现状

随着人类基因组计划的快速进展，近十年来遗传性听力损害相关基因的定位克隆工作取得了令人瞩目的进展。到目前为止，与非综合征型耳聋相关的基因位点已经超过了120多个，与它相关的基因是45个。而与综合征型耳聋相关的基因位点是36个，相关基因32个。所以与这个耳聋相关的基因众多就为我们耳聋基因诊断带来了极大的挑战。

与耳聋相关的基因现在总数是70多个，根据它所编码蛋白质的功能，我们可以分为以下五类。第一类是毛细胞的骨架蛋白，包括MYO7A和MY015；第二类是Corti’s器的结构蛋白，包括TECTA和COCH；第三类是耳蜗离子内环境的稳定因子，包括GJB系列和KCNQ4；第四类转录因子包括PAX3和MITF以及EYA4。第五类是其他类，包括TMPRSS3或WFS1等。

四、耳聋基因定位的步骤

第一步 进行全基因组的扫描分析，也叫做全基因组扫描连锁分析，将耳聋基因定位在染色体的某一个染色体的某一段区域。

第二步 进行精细定位，把这个区域缩窄到一个最小的区域。

第三步 是在这个候选区域中寻找候选基因，然后进行测序来分析它的基因突变所在的位置。

五、遗传学听力损害综合征

综合征型耳聋的分类：与外耳相关的综合征型耳聋大概占到7%。与眼睛相关的综合征型耳聋占到10%，与口腔牙齿相关的占2%，与皮肤相关的占14%，与肌肉和骨骼系统相关的占20%，与肾脏相关的占6%，与中枢神经系统相关的占16%，与内分泌代谢相关的占13%，还有其他未分类的占12%。

1.Pendred综合征

Pendred综合征是常染色体隐性遗传型疾病。其临床主要表现为:先天性的重度或极重度的感音神经性耳聋。后天性的良性甲状腺肿大。85%的患者颞骨CT可以看到Mondini的畸形以及扩大。约40%的病人伴有前庭功能的低下。甲状腺内碘的异常有机化作用，可以通过高氯酸盐的释放试验来检测到。Pendred综合征的相关基因叫SLC26A4，染色体定位的位点在7q22-q31的一个区域，基因长度为2.4kb。75%有家族史的患者和80%有前庭导水管扩大的散发耳聋患者可以检测出这个基因的突变。图2所示为扩大的前庭水管。

2.Jervell and Lange-Nielsen综合征

Jervell and Lange-Nielsen综合征，我们简称为JLNS综合征。它是一种常染色体隐性遗传型疾病。临床表现包括先天性重度感音神经性耳聋和心电图QT间期的延长，一般>500个毫秒，伴有室性心动过速、室颤和短暂的眩晕等。90%的JLNS综合征有KCNQ1基因的12种突变。10%的JLNS综合征与KCNE1基因的4种突变有关。基因突变检测已应用于临床上有QT间期延长的先天性重度耳聋患者的筛查。

3.Refsum 病

Refsum 病是一种常染色体隐性遗传型疾病。临床表现为视网膜色素变性，味觉缺失，重度进行性感音神经性耳聋，周围神经病变，共济失调以及血浆和含脂组织植烷酸的积聚，脑脊液蛋白质浓度升高。其中过氧物酶体中植烷辅酶A-2-羟化酶 PAHX 基因突变，导致了植烷酸α-氧化代谢的障碍。Refsum 病的发病率低，但其重要之处在于可经饮食调整和血浆去除法进行治疗。诊断依赖于检测血清中的植烷酸的浓度。

4.Waardenberg综合征

Waardenberg综合征是一种最常见的常染色体显性遗传听力损害综合征。常规的临床表现包括三类：第一，内眦的外向移位，也就是宽眼距。第二，皮肤、毛发（白色额发和睫毛)和眼睛（虹膜异色）的色素异常，表现为白色的额发，白色的睫毛或者是蓝色的眼睛，或者蓝色与棕色混合的一种眼睛的颜色。第三，不同程度的感音神经性听力损害。90%的I型的Waardenberg综合征有PAX3基因的突变。临床上对PAX3基因突变的检测可帮助诊断不典型的Waardenberg综合征1型和3型。

Waardenberg综合征临床分型和相关基因的情况：在临床上主要分为四型，1型包括了上述常规的症状，染色体定位在2号染色体的长臂3区5亚带的位置，受损的基因是PAX3。2型的Waardenberg综合征的临床表现是在上述三类症状中，没有内眦移位，眼距正常，但有耳聋和虹膜异色，它的染色体定位在3号染色体的短臂，受损基因是MITF。3型Waardenberg综合征的临床表现是，在1型的基础上又合并了上肢畸形，上肢畸形包括上肢肌肉和关节的发育不全或者是挛缩，腕骨融合和并指等，染色体定位在2号染色体的长臂3区5亚带，受损基因是PAX3。4型Waardenberg综合征的临床表现是，在2型的基础上再加上Hirschsprung病，Hirschsprung病也就是先天性的肠神经分布异常所导致的结肠梗阻和慢性的便秘。染色体定位在13号染色体的2区2带，受损基因是ENDRB，以及20号染色体长臂的END3，和22号染色体长臂的SOX10。

5. 鳃-耳-肾综合征

鳃-耳-肾综合征，简称为BOR综合征。它是一种常染色体显性遗传型疾病。临床表现包括：第一，耳部的发育畸形，包括外耳的畸形，如耳前陷窝，外耳道闭锁或狭窄等；中耳的畸形，包括听骨链的融合和固定；内耳的畸形，包括Mondini畸形 、扩大等。第二个表现是鳃裂瘘管和囊肿以及肾脏的中重度发育不全。第一个BOR综合征相关基因EYA1于1997年被克隆，定位在8号染色体的长臂上。20-25% 的BOR综合征患者可以检测出这个基因的35种突变。EYA1基因的突变检测目前已经应用于临床。而且已经有两个大的BO家族定位在染色体的1号p31的位置。

6.成骨不全综合征

成骨不全综合征，又称脆骨病和van der Hoeve 综合征。是一种常染色体显性遗传型疾病，少数病例可以表现为常染色体隐性遗传。临床表现为:反复发作的骨折、双侧进行性传导性耳聋或者混合聋、蓝色巩膜。颞骨CT有骨迷路脱钙的现象，类似耳硬化症。90%的患者有COL1A1和 COL1A2的基因突变。少数常染色体隐性的病例突变基因被定位在3号染色体的短臂上。成骨不全综合征的基因突变检测已经应用于临床检测和产前诊断。

7.Stickler综合征

Stickler综合征，简称为STL综合征，是一种多系统的结缔组织疾病。临床表现为：第一，有严重的近视，先天性或者早期发病的白内障，视网膜剥离。第二，进行性的感音神经性耳聋或传导性耳聋。三，面部中部发育不全或者腭裂。四，轻度由脊椎骨骺发育异常引起的关节炎。至少有三个胶原蛋白基因的突变可以引起STL综合征。大多数的病例为COL2A1基因突变。COL11A2基因突变仅见于无眼科症状的STL2型综合征。相关的基因突变检测已经应用于临床协助诊断。

8.Ⅱ型神经纤维瘤

Ⅱ型神经纤维瘤，简称NF2，是一种常染色体显性遗传前庭神经的雪旺氏细胞瘤。临床症状为耳鸣、耳聋以及平衡功能障碍，可以合并其它颅神经或周围神经的雪旺氏细胞瘤、脑膜瘤以及青少年期发病的囊下内障。耳聋常发生于18-24岁左右，伴随着前庭雪旺氏细胞瘤的生长，可为单侧渐进性的，也可以是双侧突发性的。65%的双侧NF2病例可以检测出NF2基因的突变。对症状前的高危家庭成员进行NF2基因突变检测，将有助于NF2的早期诊断和治疗，NF2的产前检测也已经应用于临床。

9.Treacher-Collins 综合征

Treacher-Collins 综合征，是一种常染色体显性遗传颌面部发育异常的综合征。主要表现为下眼睑的缺损，小下颌，小耳以及传导性聋和腭裂等。相关基因TCOF1定位于染色体5q31.3-q32。在60%的患者中已经发现有51种TCOF1基因突变, 绝大多数为缺失或插入突变。相关基因的突变检测还未应用于临床。

10.Alport 综合征

Alport 综合征的X-连锁遗传方式占到85%，染色体定位在Xq22区，受损基因为COL4A5；15%的病例表现为常染色体隐性遗传方式，定位在2q36-q37的位置, 受损基因为COL4A3或者COL4A4。偶有散发的常染色体显性遗传方式的报导。临床表现为程度不等的进行性感音神经性耳聋，进行性血管球性肾炎，导致末期肾病，各种眼科改变如前锥形晶状体, 听力损害多发生于10岁以后。

11.Norrie 病

Norrie 病是一种X-连锁隐性遗传，患者均为男性，以视觉系统损害为主的疾病。它表现为从出生至三个月内出现视网膜的“假性神经胶质瘤”，晶状体后出现灰黄色的逐渐增大的纤维血管状的团块物质。从三个月至8-10岁逐渐出现白内障、虹膜粘连、虹膜萎缩，角膜混浊、带状角膜病、眼内压丧失、眼球缩小等。进行性的感音神经性听力损害发生于儿童早期。突变基因NDP只有3个外显子，定位于染色体Xp11.4。85%的患者可以检测出100多种NDP的基因突变。产前检测也已经应用于临床。

12.Usher综合征

Usher综合征主要分为3型：Ⅰ型Usher氏综合征为先天性重度或者极重度的感音神经性耳聋，伴有前庭功能障碍，表现为患者运动功能的发育坐立及行走晚于正常儿童，视网膜色素变性发生于10岁前，这一部分病例大约占到40-45%。Ⅱ型的Usher综合征表现为先天性的中重度的耳聋，前庭功能正常，视网膜色素变性发生于20岁前，这一部分病例占到40-45%左右。III型的Usher综合征表现为进行性的听力损害和前庭功能障碍，占5-15%。I型病例现在已经发现有4种基因，包括MYO7A,USH1C,CDH23和PCDH15。Ⅱ型Usher综合征的相关基因是USH2A。III型Usher综合征相关基因是USH3。

六、遗传性听力损害的临床诊断步骤

1.病史调查：

①妊娠史包括母亲患病史、用药史、酗酒史、有无异常妊娠情况。 ②围产期包括低出生体重、早产、胆红素血症、脓毒血症、耳毒性药物以及缺氧等。③出生后的病史，包括病毒性疾病、脑膜炎、言语发育情况、耳毒性药物、神经肌肉运动功能发育情况等。对30岁以前发生听力损害的患者应详细询问三代以内的家族史、父母是否近亲结婚。

2.物理检查：

对所有听力损害的患者，均应检查其他系统的情况，重点包括毛发颜色、面部及颅骨形状、虹膜和巩膜颜色、内眦距离等，是否伴有鳃裂、瘘管、耳前凹陷、腭裂、白色额发、皮肤色素异常沉着、深度近视、视网膜色素变性、甲状腺肿等。

3.听力学检查：

包括纯音测听、听性脑干电位、40 Hz 相关电位、声导抗、耳声发射，渐进性的听力损害见于Alport综合征，Pendred综合征，Stickler综合征。突发或者快速发展的听力损害见于颞骨畸形，包括 Pendred综合征、前庭导水管扩大和BOR综合征等。还有肿瘤NF2、免疫相关性的耳聋、创伤、感染以及代谢性及微循环障碍性的疾病。特别要注意的是低频和中频感音神经性听力损害应该高度怀疑它的遗传性。

4.特殊检查：

颞骨CT检查有助于发现内耳的畸形，如Mondini畸形，扩大等，约6.8%-28.4%的双侧感音神经性听力损害患者有颞骨CT的异常。如怀疑是Pendred 综合征，应用高氯酸盐释放试验可以帮助诊断甲状腺有无机化功能的障碍；如怀疑是BOR综合征，腹部超声波可以发现肾脏的畸形，碘油的X线摄片可以发现颈部的瘘管；如怀疑是Usher综合征，视网膜电图可以发现早期的视网膜色素变性，对怀疑有前庭神经雪旺氏细胞瘤的病人，需要做颅脑增强核磁共振来确诊。

5.遗传学的检测：

目前在临床上可以进行基因检测的基因包括：与DFNB1有关的GJB2基因、与BOR综合征相关的EYA1基因、与Pendred 综合征相关的PDS基因，与JLN综合征相关的KCNQ1，KCNE1以及与Waardenberg 综合征I和 III 型相关的PAX3型，与Stickler 综合征I型相关的COL2A1基因和 III 型相关的COL11A2基因，与前庭神经雪旺氏细胞瘤相关的NF2基因,与Alport 综合征相关的COL4A5基因和 Norrie 病相关的NDP基因。

患者及其亲属的DNA样品可以经过寡核苷酸探针的杂交、限制性内切酶的分析、异源双链分析、单链构象的多态性和DNA直接测序来筛查相关的基因突变，更新的技术还包括生物芯片技术和变性高效液相色谱技术。

七、遗传性听力损害基因研究的意义

遗传性听力损害基因研究的意义在于：可以为遗传性耳聋家庭成员提供可靠的遗传咨询；帮助临床医生预测疾病的发生、发展过程；从分子水平揭示疾病的发病机制；为遗传性耳聋的诊断治疗和药物设计提供理论依据。

最终目的是为临床听力损害患者提供更为细致和全面的服务

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